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원장칼럼

제목 갑상선암의 분자 병인론 3 2020-06-02

https://blog.naver.com/gogngs/221987449165

 

 

3) 세포 안 신호전달 과정의 결함

(1) RAS

RAS 암유전자의 변이는 암으로듸 형질 전환과 암의 진행에서 중요한 역할을 한다.

RAS 는  21 kDa의 단백으로  H-RA, K-RAS, N-RAS 등 세 개의 다른 유전자에 의해서 합성된다.

RAS 는 세포막의 안쪽에 존재 하고, GDP와 결합한 불활성형과 GTP 와 결합한  활성형으로 존재하고 티로신 키나제 세포막 수용체의 신호를 MAPK로 전달하는 역할을 한다.

RAS  돌연변이와 불량한 생존율과 상관관계가 있다.

RAS 돌연변이는 갑상선세포에서 TSH 비의존적인 성장을 유도하고 , TSH  존재하에서는 세포자멸사를 유발하며, 또한 역분화와 DNA 손상을 초래하는데 , 이는 주로 RAF/MEK/ERK 경로를 통한다.

실제로  RAS 의 기질적 활성화는 유전자의 불안정성을 초래하고 , 유전적 변화를 증가시키며, 종양의 진행에 소인으로 작용한다.

갑상선 종양에서 RAS 단백의 돌연변이 빈도는 환경 및 유전인자에 의해서 영향을 받는다.

실제 RAS 돌연변이는 요오드 결핍지역에서 더 자주 발견된다.

(2) BRAF

사람 세포에는 세 종류의 동종형  RAF  가  존재하는데  ARAF, BRAF 와 , CRAF 또는 RAF1 이다.

CRAF 는 모든 세포에 골고루 분포한다.

BRAF 는 조혈세포  , 뉴론, 고환 , 그리고 갑상선에 고농도로 발현된다.

활성화된 BRAF  단백은 MAPK/MAPKK 를 인산화시켜서 활성화하여 신호를 전달한다.

BRAF 체세포돌연변이가 양성 모반과 악성 흑생종 환자에서 다수 나타나며, 일부 대장암 과 난소암 환자에서도 나타남이 보고되었다.

BRAF 돌연변이는 갑상선 유두암에서 가장 흔한 유전적 변화이다.

성인 갑상선 유두암의 29~83%에서 나타난다.

BRAF 돌연변이와 갑상선 유두암의 공격적인 성향과의 관계는  상관관계를 보인다.  또한 유두암에서만 나타나며, 갑상선 수질암 , 여포암 또는 양성 종양에서는 벌견되지 않는다.

BRAF 돌연변이는 유두암 환자에서 RET/PTC 또는 RAS 돌연변이와는 동시에 같이 나타나지 않는다.

(3) phosphatidylinositol 3 - kinase (PI3K)/AKT  경로

PI3K 신호전달 경로는 갑상선 암을 포함한 각종 암에서 흔히 활성화된다.

AKT는 세포막으로 들어온 후 PDK1과 PDK2에 의해 인산화되고, 활성화된 AKT는 세포증식, 세포자멸사, 대사 및 이동을 조절한다. 이 경로를 억제하여 조절하는 것으로 PTEN  이 있다.

가. PTEN

갑상선종양 발생에서 PI3K/AKT  신호전달경로의 역할은 Cowden 증후군의 유전적 원인이 PTEN 발현의 소실임이 밝혀지면서 알려졌다

Cowden 증후군의 약 2/3 에서 갑상선 종양이 나타나며, 갑상선암은 약 10%에서 발견되는데 대부분 여포암이다.

PI3K/AKT  신호전달 경로는 갑상선암의 발생 과정의 초기 단계 , 특히 갑상선 여포암의 발생단계에 관여하며 갑상선암의 진행과정 , 특히 분화암에서 역형성암으로의 진행에 중요한 역할을 함을 알수 있다.

나. PIk3CA 유전자

PIk3CA 유전자는 PI3K의 촉매 아단위 부호를 결정한다

이 유전자의 돌연변이는 기질적으로 활성화된 PI3K alpha 단백을 만들어 세포의 악성 전환을 유도한다

또한 PIK3CA 유전자 증폭은 PI3K 신호 증가와도 관련된다.

(4) WNT 경로

WNT 경로의 한 요소인 beta-catenin 부호를 결정하는 CTNNB1 유전자 돌연변이가 불량한 분화암과 역형성 암에서 발견된다.

(5) GSP

GS alpha 단백 ( GSP) 의 돌연변이에 의해서 TSH 수용체를 통한 신호전달이 기질적으로 활성화되면 중독성 선종과 다결절성 갑상선종이 발생한다.

자율기능성 갑상선선종 중 많은 예에서 GSP 돌연변이가 관찰된다.

일부 비기능성 양성 결절과 분화암에서 GSP  돌연변이가 관찰된다.