원장칼럼
| 제목 | 종양 혈관신생의 과정 | 2022-11-22 |
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혈관신생의 과정은 혈관신생인자와 혈관신생억제인자에 의하여 조절되고 , 혈관내피세포, 혈관주위세포, 염증세포와 세포외기질등의 협력에 의하여 완성된다. 혈관신생은 기존의 혈관으로부터 맥관화가 이루어지는 과정으로 엄밀히 말하면 발아혈관신생을 의미한다. 혈관내피세포는 기질로 발아하여 증식하고 이동하여 관을 만들고 , 세포외기질은 재구성되며, 주변의 혈관과 연결되어 관류가 일어나면 혈관신생이 완료된다. 이 과정의 혁심기전은 VEGF와 경로에서 일어나고 혈관 분지 패턴 발생기로써 서로 되먹이작용을 한다. 종양이 발생하여 초기의 혈관공용시기 이후 혈관신생이 없는 상황에서 종양세포가 계속 증식하면 불충분한 혈액공급으로 인해 저산소증과 괴사를 초래한다. 무혈관성 종양세포뿐만 아니라 혈관신생 상태에서도 종양의 지속적 팽창은 종양조직의 압력을 증가시켜 종양 중심부에 있는 미세혈관을 압착하여 증심부 괴사를 유발하기도 한다. 세포 산소압은 여려 유전자 발현을 조절하는 핵심적 역할을 하고 , 종양이 성장하는 동안 저산소증은 종양이 성장할 때에 혈관신생전환의 강력한 유발인자이다. 저산소증은 저산소증유발인자(hypoxia-inducible factor, HIF)를 활성화 시킨다. 전사복합체인 HIF는 세포환경의 변화에 적응하기 위해 필요한 수많은 세포반응을 매개하는 핵심조절자로 알려져 있다. HIF-1은 저산소증에 대응하는 핵심조절인자로 저산소 상태에서 생존하기 위해서 VEFG, 해당작용효소 등의 여러 유전자를 상향 조절시키는 역할을 한다. HIF-1과발현은 여러 악성 종양에서 관찰되고 있어 암치료의 잠재적인 표적이다. 종양 혈관신생의 초기에 , 혈관내피세포는 VEGF 및 FGF-2 , angiopoietins 등의 성장인자에 의해 유인되어 증식하고 이동하여 관상구조를 형성하고 , 기존의 모세혈관은 확장된다. 내피전구세포는 골수로부터 혈류로 유입되고 이주위치에 정착하여 새로운 혈관을 만들기 시작하는데 ,여기에는 VEGF, FGF, 혈소판유래성장인자등이 관여한다. MMPs는 주위의 기질과 기저막을 녹이고 , angiopoietin-2는 혈관주위세포를 느슨하게 하여 내피세포의 이동을 용이하게 한다. 내피세포는 발아하여 내강구조를 만들고 , VEGF와 Notch체계의 되먹이작용으로 내강은 자라서 끝이 다른 내강과 연결되면 혈관망이 형성된다. 혈관이 제기능을 하기 위해서는 성숙과 안정이 필요한데 , TGF-베타, PDGFR-베타, ANG-1의 작용으로 혈관주위세포를 모으고 세포외기질을 안정화하여 기능적 혈관신생은 완성된다. Notch -delta like ligand(Dll) 신호전달경로는 혈관신생의 중심역할을 한다. Notch 수용체는 세포의 증식과 분화에 관여하고 , 막관통리간드 와 결합하여 작용한다. 혈관내피세포에는 Dll4가 발현되어 있어, notch Dll4 신호전달경로를 형성하고 혈관신생에 중요한 역할을 한다. VEGF에 의해 유도된 신생 혈관의 내피세포에는 Dll4가 상향조절되어 있고, 이는 과도한 혈관신생을 막기 위한 음성 되먹이기전으로 작용한다. 종양혈관에 과발현된 Dll4는 종양 치료의 표적이 될 수 있다. Dll4 표적치료제는 혈관신생을 증가시키게 되는데, 이 혈관들은 비정상적이어서 오히려 혈류를 감소하게 하고 종양은 저산소증에 빠져 종양 성장을 지연시키게 된다. 항VEGF제제와 Dll4-표적치료제를 병용해서 사용하면 각각의 약제를 단일제제로 사용하는 것 보다 더 효과적일 것으로 예상된다. 기능적 혈관구조의 간질세포를 싸고 있는 지방조직은 새로운 혈관망을 형성하기 위한 틀을 제공하고 백색지방조직 및 갈색지방조직은 혈관신생인자의 생산을 담당한다. 골수유래 순환세포들은 혈관신생이 일어나는 장소에서 혈관신생을 자극하거나 증폭시키는 작용을 한다. 이들 hematopoietic -stem cell , 단핵구 , 골수세포 등은 신생혈관 주위에서 나타나는데 , VE-cadherin, VEGFR-1, VEGFR-2, tie-2 같은 내피세포 표지자를 발현한다. 한편 CD45-내피전구세포들은 신생혈관에 모여서 내피세포로 분화 한다. 이들 전구세포들은 약역학적 표지자가 되거나 항혈관신생 약물의 효과를 예측하는데 이용될 수 있다. |
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