원장칼럼
| 제목 | 프로게스테론 수용체 | 2022-11-11 |
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https://blog.naver.com/gogngs/222926151418
1. 프로게스테론 수용체의 구조 프로게스테론 수용체 (PR) 역시 핵수용체군에 속하는 단백질로서 PRA와 PRB 두 종류가 있다. 이들은 11번 염색체 장완(11q22-23)에 위치한 단일 PGR 유전자에 의해 발현되는데, 두 개의 교대촉진자 및 교대시작코돈의 작용으로 다른 크기의 두 아형이 발현된다. PRA는 PRB의 구조에서 N-말단부 AF3가 결손되고 남은 나머지가 이루는 94kDa크기의 구조를 갖는다. PRB는 결손된 부위 없이 전체 부위르 유지하는 116kDa크기의 구조이다. PRB의 구조는 다른 NR과 마찬가지로 중앙에 DNA와 결합하는 DBD가 위치하며 , N-말단부에는 AF3와 AF1이 있고 C-말단부에는 리간드결합부 (LBD)를 포함하는 AF2가 위치한다. 특징적으로 AF3는 PRB에만 존재하는 구조로 이곳에서 전사과정의 보조활성인자들이 주로 작용하며 , 전사촉진작용이 미약한 PRA에는 이 부위가 결손되어 있다. 또한 AF3와 AF1 사이에는 주로 전사억제작용을 담담하는 부위인 inhibitory domain(ID) 이 끼어 있으며, PRA에서는 AF3가 결손됨으로 인해 N-말단부를 차지하여 전사억제작용과 관련되는 것으로 보여진다. 2. 프로게스테론 수용체의 작용과 역할 PR도 ER과 같은 핵수용체 소속, 그 작용기전이 비슷하다. 프로게스테론과 결합한 PR은 입체 구조가 변화되면서 이합체를 형성하고 , 세포핵 내부로 이동한다. 해당 유전자의 촉진자 부위에서 반응부위를 찾아 결합하여 유전자의 전사 작용을 조절한다. PR의 역할은 수용체의 유전자 기능을 억제하여 PR의 기능을 차단한 암쥐에서 나타나는 장기의 발생과 발육과정을 확인하여 알 수 있다. PR 전체 기능을 차단한 암쥐에서는 난소와 자궁의 기능이상으로 불임 생태가 되고 유방 발육에도 장애가 생긴다. PRA의 기능만을 차단한 경우에는 난소와 자구의 기능이상으로 불임상태가 되지만 유방의 발육은 정상적으로 이루어진다 . PRB의 기능만을 차단한 암쥐에서는 난소와 자궁의 기능은 정상이지만 유방에서는 임신으로 인한 유관 및 소엽의 발육이 제대로 이루어지지 않는다. 따라서 유방에는 PRB의 작용이 중요하다는 것을 알 수 있다. 현재 임상에서는 PR을 아형으로 구분하여 확인하지 못하기 때문에 이를 이용한 연구 및 진료가 어려운 상태이다. 3. 프로게스테론 수용체의 분포와 작용기전 정상 유방조직에서는 PRA와 PRB의 비율이 1:1로 같지만 PRB의 비율이 높아지면 유방의 증식능력도 높아져 종양의 발생 위험성도 높아질 수 있다. 현재 PR은 PRA와 PRB를 포함한 전체의 발현을 확인한 결과이다 . PR은 유방의 소엽조직의 발육에 밀접하게 관계하여 상피조직및 간질조직 모두에서 발현되지만 내강세포에서 발현은 10~15%밖에 되지 않는다. 그럼에도 불구하고 PR이 증식 유도작용을 보이는 이유는 프로게스테론의 전사촉진작용뿐만 아니라 세포증식을 촉진하는 Wnt, RANKL(receptor activator of nuclear factor kappa B ligand) 의 인자들을 생산분비하는 작용 때문이며, 이는 주변의 PR 음성인 세포에서도 증식이 가능하도록 한다. 이러한 PR의 증식작용은 폐경 후 여성을 대상으로 여성호르몬 대체요법 중에서 프로게스테론을 포함한 호르몬제를 투여한 군에서 유방암의 발생빈도가 높아지는 이유가 될 수 있다. PR의 작용기전 리간드와 결합한 PR이 세포내부로 이동하여 촉진부에서 결합부위인 PRE에 결합하여 직접 혹은 간접으로 전사를 조절 세포막에서 활성화된 PR이 세포내 신호전달체계를 이용하여 활성화된 신호를 핵내 전사인자에 전달함으로써 전사과정을 조절 리간드 결합과 관계없이 활성화된 세포내 PR이 다양한 변화를 거쳐 전사과정을 조절 할 수 있다. 최근 PR의 종양의 억제효과에 대한 연구에서 ER이 PRG유전자에 작용하여 발현된 PR이 프로게스테론과 결합하여 활성화된 후에는 ER알파와 결합하여 세포증식을 억제하는 상호작용을 보이며 , 타목시펜과 함께 작용할 때 그 효과가 더 커진다고 보고 하고 있다. 이는 PR작용에 대한 추가 연구의 필요성과 함께 내분비치료의 새로운 모델을 제시하고 있어 그 귀추가 주목된다. 현재까지 유방에서 프로게스테론과 PR의 역할은 세포증식 촉진 작용 및 억제작용이 혼재하여 정리하기 어려운 상황이다. |
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