원장칼럼

<유방암의 국소치료>
1. 유방암의 수술적 치료
현대적 유방암 수술의 근간이 되는 근치적 유방절제술은 1894년 William Halsted가 Johns Hopkins 병원에서 1889년부터 근치적 유방절제술을 시행 받은 50명의 유방암환자의 치료성적을 보고한 것이 효시입니다. 당시 유럽의 의사들에 의해 보고된 국소 재발률이 51-82%였던 것이 비해 단지 6%의 재발률을 보고하였습니다. Halsted 이론은 유방암은 유방에서 림프절을 따라 순차적으로 펴져나가므로 유방조직뿐만 아니라 유방을 덮고 있는 피부, 대흉근, 액와 내용물을 한 덩어리로 제거하는 원칙을 제안하였습니다. 1948년 Patey와 Dyson은 대흉근은 보존하면서 소흉근과 액와림프절을 절제하는 보다 보존적인 유방절제술을 보고하였고, 1970년 Auchincloss는 대흉근과 소흉근을 모두 보존하는 변형적 근치적 유방절제술을 시행하였으며 이 술식은 현재 침윤성 유방암 환자에서 가장 선호되는 유방절제술 방법입니다. Bernad Fisher는 그간의 Halsted 이론을 반박하는 새로운 이론으로, 유방암은 진단시기보다 앞서 림프관이나 혈관을 통하여 전신으로 퍼져나가므로 국소적 치료만으로 유방암 치유는 불가능하며, 전신치료를 통하여 생존율을 향상시킬 수 있다고 하였습니다. 이후 유방보존술식과 유방절제술에서 장기 생존율에 차이가 없음이 보고되면서 1990년에는 방사선 치료를 포함한 유방보존술이 조기유방암 환자에서 선호되는 유방암 치료로 자리잡았습니다. 변형적 근치적 유방절제술은 유방전절제술과 액와림프절 절제술을 동시에 시행하는 술식으로 액와림프절 전이가 확인된 유방암 환자에서 시행될 수 있습니다.

유방절제술의 흔한 합병증은 창상 감염으로 약 1-5% 정도이고 그 외에 피판 괴사가 드물게 발생합니다. 장액종은 거의 모든 환자에서 발생하므로 합병증이라기 보다는 부작용이라고 간주할 수 있습니다. 유방절제술을 시행하는 환자에서 즉각적 유방재건술이 가능하며, 이로 인해 국소재발이 증가되거나 국소재발의 발견이 지연되지는 않습니다. 즉각적 유방재건술이 예정된 환자에서는 유두와 유륜을 제거하지만 되도록 많은 피부를 남기는 피부보존 유방절제술이 선호됩니다. 또한 유두-유륜 보존 유방절제술에 대한 보고가 증가되는 추세이나, 아직까지 장기 추적 결과가 부족합니다. 수술 후에 방사선치료가 예측되는 환자에서는 가급적으로 지연성 유방성형술을 시행하도록 권고합니다.

유방선별검사의 보급과 유방암 인식의 향상 등으로 조기 유방암 비율이 증가함에 따라 유방보존술의 시행이 보편되고 있고, 수술적 치료뿐만 아니라, 방사선 치료, 전신 치료 분야의 혁신적 발전은 유방암 치료 성적을 향상시켰을 뿐만 아니라 장기 생존자에 대한 삶의 질 향상에 기여하였습니다. 유방보존술의 절대적 금기는 다른 분역에 두 개 이상의 원발성 종양이 있거나 광범위한 악성 미세석회화 소견이 있는 경우, 유방내 방사선 치료를 시행 받은 병력이 있는 경우, 임산부 유방암 환자에서 임신 기간 내에 방사선 치료가 시행되어야 할 경우, 여러 번의 절제에도 불구하고 계속적으로 양성 절제연이 나와서 유방보존을 유지하기 어려운 경우 등입니다. 상대적 금기로는 결합조직 질환의 기왕력이 있을 때, 동일한 분역에 광범위하게 미결정의 석회가 있거나 여러 개의 종양이 있는 경우, 종양 대 유방 비율이 커서 미용적으로 좋지 않은 결과가 예상될 때 입니다.

2. 액와림프절의 수술적 치료
유방암 환자에서 액와림프절 전이 여부는 예후를 결정하는 가장 중요한 인자입니다. 액와 수술의 목적은 이러한 병기설정을 통하여 추가 치료를 결정하고 국소치료를 제공하여 생존율을 향상시키는 데 있습니다. 그러나 최근 십여 년 사이에 감시림프절 생검술이 액와림프절 절제술로 인한 합병증을 줄일 뿐만 아니라 보다 정확한 병기 설정을 할 수 있음이 검증되면서 많은 부분에서 액와림프절 절제술을 대신하게 되었습니다. 감시림프절의 개념은 원발 종양에서 구심림프관을 통해 처음으로 도달되는 특이 림프강의 림프절이 감시림프절이며, 이 감시림프절의 종양 전이 여부가 전체 림프절 상태를 대표한다는 가설입니다. 임상적으로 5cm 이하의 림프절 전이가 없는 침윤성 유방암 환자에서 우선적으로 감시림프절 생검술을 시행하도록 권고하고 있습니다. 현재는 감시림프절에 전이가 없는 유방암 환자에서 액와림프절 절제술을 생략하고 전이가 확인된 환자에서만 액와림프절 절제술 혹은 방사선치료를 시행하도록 권고하고 있습니다. 보고에 의하면 감시림프절 전이 음성 환자에서 추가의 치료 없이 관찰하였을 때, 액와 국소재발률이 1% 미만이었고, 5년 전체생존율 비교에서 액와림프절 절제술을 시행한 환자군에 비하여 차이가 없었습니다. 비록 액와림프절 절제술의 역할은 감소되었지만 수술 전에 전이가 확인된 경우, 수술 중 감시림프절 생검술로 전이가 확인된 경우, 감시림프절 생검술이 실패한 경우, 수술중 임상적으로 림프절 전이가 의심스러운 경우에는 액와림프절 절제술을 시행합니다. 합병증으로는 림프부종, axillary web syndrome, 감각 이상, 어깨 운동제한, 감염 등이 있습니다.

3. 유방재건술 및 종양성형술
유방재건술은 유방암으로 유방전절제술을 받은 후 유방을 복원하여 처음의 유방모양과 비슷하게 만들어 주는 수술을 말합니다. 유방암 환자는 유방절제술로 인한 여성성의 상실감, 신체적 열등감을 갖게 되는데,?유방재건술로 양쪽 유방이 대칭이 되도록 하면서 자연스럽고 정상적인 외형으로 복원시켜줌으로써 자신감을 갖고 그로 인한 정신적인 고통을 덜어주는 것이 수술의 목적입니다. 유방재건술의 방법은 크게 조직 확장 후 보형물을 삽입하는 방법과 자가 조직을 이용하는 피판술로 나눌 수 있습니다. 보형물을 이용한 유방재건술은 수술이 간단하고, 비용도 적게 들고 동일한 색과 질감, 감각을 갖는 조직으로의 재건이 가능하지만, 보형물 파열, 변형, 감염 등의 합병증으로 인한 재수술의 가능성, 나이에 따른 조직의 변화가 일어나지 않는 단점이 있습니다. 자가 조직 재건은 가장 자연스러운 모양과 촉감을 가지며, 수술 후 방사선치료 시에도 좋은 결과를 보입니다. 반면 공여부에 추가 흉터가 생기고 술식이 복잡하며 회복시간이 긴 단점이 있습니다. 자가 조직을 이용한 유방의 재건에는 등 부위의 광배근 근육피부 피판을 이용하는 방법과 복부 근육 피판을 이용하는 방법이 가장 많이 사용되고 있으며, 둔부 근육이나 허벅지 근육 등 다른 부위의 조직을 이용하는 방법도 있습니다.

유방재건 수술 시 대칭성을 얻기 위해 반대편 유방의 모양과 크기를 변형시키는 수술을 시행하기도 합니다. 방법으로는 유방축소술, 유방고정술, 유방확대술 등이 있으며, 주로 환자의 유방 크기, 재건술의 종류, 방사선치료 등의 과거력에 의해 결정됩니다.

유방재건의 마지막 단계는 유두-유륜 복합체의 복원으로 대개는 유방재건 수술 후 상처회복이 되고 붓기가 빠진 이후에 시행합니다. 유두-유륜 재건의 목표는 재건된 유두의 모양, 돌출 정도, 질감과 색상을 반대측과 최대한 유사하게 하는 것입니다. 유륜 재건은 보통 피부이식이나 문신으로 시행됩니다. 평균 유륜 지름은 4.2~4.5cm 이며, 일반적으로 허벅지 안쪽이나 엉덩이 안쪽 또는 사타구니 안쪽의 피부를 이식에 사용합니다.

또한 최근에는 유방부분절제술 후 결손부위를 자가 조직을 이용하여 채워주어 본래의 유방 모양과 최대한 유사하게 만들어 주는 종양성형술(oncoplastic surgery)도 많이 시행되고 있습니다. 종양성형술은 보형물이나 자가 조직을 사용하지 않고 남아 있는 유방의 자체 실질 조직을 이용하여 결손부위를 채워주는 부피이동술(volume displacement procedures)과 유방 이외의 자가 조직인 근막, 피하지방, 또는 근육 피판 등을 이용하여 결손부위를 채워주는 부피치환술(volume replacement procedures)로 나눌 수 있습니다.

4. 유방암의 방사선 요법
조기 유방암 환자에서 국소치료로 유방전절제술이나 유방보존술 및 수술 후 방사선요법을 선택할 수 있으며 방사선치료를 추가하였을 때 유방보존술과 유방전절제술의 효과는 동등한 것으로 알려져 있습니다. 유방암 환자에서 유방보존술을 시행 받은 경우 수술 후 방사선치료는 모든 유방암 환자에서 필요하며 이때 전유방 방사선조사를 시행을 원칙으로 합니다. 유방보존술 후 방사선치료를 생략한 경우 국소재발이 방사선치료를 시행한 경우에 비해 매우 높으며 이는 생존율에도 부정적인 영향을 준다고 알려져 있습니다.

수술 후 항암화학요법과 방사선 치료를 시행할 경우 방사선요법을 항암화학요법 종료 후에 시행하는 것을 원칙으로 하며 타목시펜(tamoxifen)은 함께 복용하여도 됩니다.

액와림프절 4개 이상 양성인 환자에서는 전유방방사선조사와 함께 동측 쇄골상부림프절에 대한 방사선요법이 시행되어야 하고 액와림프절 1-3개 양성인 유방암에 대해서도 동측쇄골상부림프절에 대한 방사선요법을 고려해야 합니다. 방사선치료시 선량은 전유방에 하루1.8-2 Gy씩 일주일에 5회 총 45-50 Gy 조사하며, 이후 수술 전 종양이 있었던 곳(tumor bed)으로 범위를 줄여 분획선량을 하루 1.8-2 Gy씩 일주일에 5회 총 10-16 Gy를 추가 조사(boost)합니다.

유방전절제술 후 방사선요법은 재발율을 낮출 뿐 아니라 생존율을 높이는 효과가 있는 것으로 보고 되었습니다. 따라서 유방전절제술을 받은 후 종양의 직경이 5cm 이상이거나 절제연이 양성인 경우, 액와림프절 전이가 4개 이상인 경우는 흉벽과 쇄골상부림프절에 대한 방사선요법이 반드시 필요하며, 1-3개의 액와림프절 전이가 있는 유방암에 대해서는 흉벽과 쇄골상부림프절에 대한 방사선요법을 고려할 수 있습니다. 방사선 치료 시 동측 흉벽과 쇄골상부림프절에 대한 방사선요법이 시행되며 수술흉터 부위에 대한 추가방사선치료(boost)가 시행될 수 있습니다. 흉벽에는 하루 1.8-2 Gy씩 일주일에 5회 총 45-50 Gy 조사하며 이후 수술 흉터부위 추가 치료 시 분획선량을 하루 2 Gy씩 일주일에 5회 총 10Gy를 추가 조사(boost)할 수 있습니다. 동측쇄골상부림프절은 하루 1.8-2 Gy씩 일주일에 5회 총 46-50 Gy 조사하며 내유방림프절이 양성인 경우는 내유방림프절을 포함시켜야 합니다.

<유방암의 전신적 보조요법>
대부분의 유방암 환자들은 진단 시 발견되지 않은 미세전이에 의하여 전이나 재발이 나타나게 됩니다. 전신적 보조요법은 수술적 치료 후 암세포의 미세전이에 의한 재발 및 전이를 억제하여 생존율을 향상 시키기 위한 치료를 말합니다.

1. 보조 항암화학요법
유방암 환자에 있어서 수술 후 보조항암화학요법은 환자의 연령, 종양의 크기, 림프절의 전이, 조직학적 소견, 호르몬 수용체 상태, Her-2 발현 상태 등의 많은 요인을 고려하여 결정합니다. 그 중 림프절 전이 여부나 원발성 종양의 크기가 가장 중요한 요인입니다.

항암화학요법은 대개 수술 후 4주 이내에 환자의 상태를 고려하여 시행합니다. 일반적으로 보조항암화학요법의 시행기간은 3-6개월에 걸쳐 4-6 주기입니다. 유방암 환자에 있어서 단독항암화학요법 치료보다는 복합항암화학요법 치료가 유방암의 재발 위험도 및 사망률 감소에 효과적입니다. 따라서 다양한 복합항암화학요법이 시행되고 있으며 주로 사용되는 항암화학요법은 CMF 항암화학요법, anthracycline 기반 항암화학요법, taxane 기반 항암화학요법이 있습니다. 보조항암화학요법 후에는 탈모증, 호중구 감소증, 빈혈, 폐경 및 불임,?심장독성과 같은 부작용이 있을 수 있습니다.

2. 항호르몬요법
난소에서 분비되는 에스트로겐이라는 여성호르몬은 여성의 정상 유방조직의 성장과 분화에 필수적인 호르몬으로 이 여성 호르몬이 유방암의 발생과 밀접한 관계가 있습니다. 초경이 아주 빠르거나 폐경이 늦게 오는 경우와 같이 일생 동안 에스트로겐에 노출되는 기간이 길거나 폐경 후 여성에서 비만한 경우 혈중 에스트로겐의 수치가 높아지면 유방암의 발생 위험도가 높아지고, 반대로 폐경 전에 난소절제술을 시행한 경우와 같이 에스트로겐에 노출되는 기간이 짧아지면 유방암의 위험도가 낮아집니다.

호르몬 수용체 양성인 유방암의 경우 폐경 유무에 관계 없이 선택적 에스트로겐 수용체 조절자인 타목시펜을 5년간 투여합니다. 타목시펜의 사용은 안전하며 무병생존률과 장기생존율을 모두 증가시키고 폐경 후 여성에서 골밀도를 증가시키는 이점이 있으나 다양한 부작용이 있습니다. 타목시펜 장기 투여의 가장 심각한 부작용은 암의 발생과 관계된 부작용으로 특히 자궁내막암의 발생 빈도를 증가시킵니다.

폐경 전 여성에서는 난소에서 에스트로겐 주로 생성되므로 난소절제술이나 난소기능 억제 약물 투여로 효과적으로 에스트로겐 생성을 억제할 수 있습니다. 따라서 폐경 전 여성의 경우 난소기능 억제 약물인 LHRH(luteinizing hormone-releasing hormone) 유사체를 사용하여 폐경을 유도하여 에스트로겐 수치를 낮출 수 있습니다. LHRH 유사체는 림프절 전이가 있거나 재발위험도가 높은 경우 5년간 사용이 권장됩니다.

폐경 전 여성에서는 난소가 에스트로겐 합성의 주된 장소이지만 폐경 후 여성에서는 말초조직에서 안드로겐이 아로마타제 효소로 인하여 에스트로겐으로 전환되어 합성됩니다. 아로마타제 억제제는 호르몬수용체 양성인 폐경 후 여성에서 고려할 수 있습니다.

처음부터 타목시펜 대신 아로마타제 억제제를 사용한 경우, 타목시펜을 복용 중인 환자에서 아로마타제 억제제로 변경하여 복용하는 요법(switch therapy), 타목시펜을 5년간 복용한 환자에서 추가로 아로마타제 억제제를 사용한 요법(extended therapy)이 있습니다. 아로마타제 억제제의 주요 부작용으로는 골다공증과 이에 따른 골절의 위험도 증가가 있습니다.

3. 수술 전 보조항암화학요법
수술 전 보조항암화학요법은 수술 후에 시행하던 보조항암화학요법을 수술 전에 시행하여 국소진행성 유방암 환자에서 관해율을 높이고 종양의 크기가 큰 유방암 환자에서 유방 보존율을 높이고 미세 전이를 제거하여 생존율을 높이기 위한 목적으로 시행되며, 주로 anthracycline이나 taxnae을 기본으로 합니다.

수술 전 보조항암화학요법의 장점은 종양의 크기를 감소시키고 유방보존술식의 시행 가능성을 증가시키는 것과 유방암 진단 즉시 항암 치료를 시작하므로 좀 더 빠른 시간 내에 미세전이 세포를 제거하여 생존율 향상에 도움을 줄 수 있다는 점입니다. 그러나 임상적, 방사선학적 병기 판정은 부정확할 수도 있고, 액와 림프절 상태를 포함한 정확한 병리학적 병기 평가가 어려울 수 있다는 단점도 있습니다. 또한 크기가 작고 예후가 좋은 종양을 과잉치료 할 수도 있습니다. 수술 전 조직검사로 종양의 생물학적 특성을 확인하지 않았다면 항암화학요법 후 종양의 생물학적 특성이 변할 수 있으므로 수술 후 생물학적 특성이 부정확할 수도 있습니다.

4. 유방암의 표적치료 및 새로운 유방암 치료요법
현재 항암화학요법은 암 치료의 중요한 부분으로서 재발의 감소와 생존율의 향상에 기여할 뿐만 아니라, 종양 크기를 줄임으로써 암환자의 증상 완화 및 삶의 질을 높이는 데 기여하고 있습니다. 그러나 기존 항암화학요법의 좁은 치료 범위와 암세포 뿐만 아니라 정상세포 마저 파괴시키는 높은 독성 등의 한계로 인하여 암세포에만 특이적으로 작용하는 새로운 치료제의 필요성이 대두되었습니다. 최근 암 발생에 대한 세포학적, 분자생물학적 이해가 광범위하게 이루어지면서 암 발생 기전의 특정 표적에 작용하는 표적치료제의 개발에 초점이 맞추어지고 있습니다. 표적치료제란 무차별적으로 암세포와 정상세포를 공격하는 항암제가 아닌 종양 세포만을 특이적으로 확인하고 공격하는 약물이나 단클론 항체와 같은 물질을 이용하여 종양을 치료하는 항암화학요법의 한 종류라 정의할 수 있습니다. 다시 말해, 빠른 속도로 분열하는 모든 세포에 작용하는 기존의 항암제와는 달리 종양의 성장 및 종양신생에 필요한 특정 표적분자에만 선택적으로 작용함으로써 종양 세포의 성장을 막는 역할을 하는 것이 바로 표적치료제이입니다. HER-2 단백을 표적으로 하는 허셉틴(trastuzumab), 상피세포성장인자(epidermal growth factor receptor: EGFR)와 HER-2 모두를 억제하는 효과를 가진 소분자 억제제인 라파티닙(lapatinib) 등의 표적치료제들이 개발되었고, 현재에는 다양한 분자 표적치료제들이 개발되어 임상시험 중에 있습니다. 이 밖에 새로운 유방암의 치료요법으로 혈관신생억제요법, 면역요법, 유전자요법 등이 있습니다.

5. 전이성 유방암의 치료
원발종양이 성장함에 따라 혈액공급을 위한 혈관신생이 일어나며, 암세포가 원발종양의 경계부를 이동하여 기저막을 뚫고 주위 조직으로 침윤한 다음에는 일련의 단계적 과정, 즉 혈관 속으로의 침투, 순환기 내 생존, 장기 내 정지, 혈관에서 주위 조직으로 유출, 조직 내 생존, 암세포의 성장 등의 과정을 거쳐 임상적으로 발견할 수 있는 전이에 이르게 됩니다. 이러한 과정을 거쳐 유방암이 전이하는 대표적인 장기로는 뼈, 폐, 간 그리고 뇌-신경계 등이 있습니다.

유방암이 가장 먼저 전이하는 장기는 뼈인데, 그 이유는 유방암 세포들이 뼈와 친화력이 강하기 때문입니다. 이러한 유방암의 골전이가 발생하게 되면 골파괴나 골용해로 인한 통증, 골절, 고칼슘혈증, 신경압박 증상이 나타납니다. 유방암으로 사망하는 환자의 70%가 골전이를 동반하며 가장 흔한 뼈전이 장소로는 척추, 대퇴골, 골반골과 골반골절구, 상완골 등이 있습니다. 유방암의 골전이가 발생했을 경우 그 치료 목적은 통증을 완화하고 골절을 예방하여 보행을 가능하게 함으로써 삶의 질을 향상시키고 때로는 생존율의 향상을 얻는 데 있습니다. 통증치료에는 먼저 진통제를 단계적으로?사용하거나 방사선 요법이 효과적입니다. 또한 항암화학요법이나 비스포스포네이트(bisphosphonate) 요법 등도 이러한 목적에 부합됩니다. 골절의 위험이 높으면 수술도 고려할 수 있는데 이때에는 환자의 여명과 수술 부위가 성공적으로 나을 수 있는지 그 가능성을 반드시 고려해야 합니다.

유방암의 폐전이는 골전이 다음으로 많이 발생하는 전이 부위로, 그 전이 양상으로는 고립성 폐종양 또는 여러 개의 결절, 악성늑막삼출, 림프관성 암종증이라 불리는 선상폐침윤 등이 있습니다. 이 림프관성 암종증은 호흡계 림프관에 광범위하게 암이 침윤되는 것으로, 유방암 환자 중에서 25%가 이로 인해 사망에 이르게 됩니다.

고립성 폐결절이 있을 경우 그 치료로서 결절에 대한 절제를 실시하기도 하지만 생존율에 도움이 되는지에 대해서는 아직 결론이 내려지지 않고 있고, 악성늑막삼출이 있을 경우에는 호르몬요법과 항암제 투여 등의 전신요법이나 반복늑막천자, 흉관삽입 후 늑막경화법, 흉강경을 이용한 개흉술 후 늑막경화법 등의 국소요법을 실시합니다. 림프관성 암종증이 있을 경우에는 항암화학요법을 이용한 적극적인 전신요법을 실시하지만, 그 예후는 좋지 않습니다.

간전이는 전이성 유방암 환자의 반 이상에서 발생하며, 일반적으로 다른 부위의 광범위한 전이와 동반되어 발생하므로 예후가 좋지 않은 것으로 알려져 있습니다. 이러한 간전이가 있는 환자에 대한 현재까지의 치료원칙은 항호르몬요법이나 항암화학요법 같은 전신요법의 방법이 있고, 최근 들어서는 간절제나 고주파절제술과 같은 간직접요법들이 연구되어 좋은 결과가 보고되고 있습니다. 그 밖의 간전이 치료 방법으로 국소간동맥항암화학요법, 화학색전술, 간이식, 방사선 요법 등 여러 방법이 시도되고 있으나 간전이 유방암 환자의 생존율을 개선시키지는 못했습니다.

뇌와 신경계전이가 있을 경우의 치료방법으로는 첫째, 개두술 후 전이 병변에 대한 수술적 제거를 실시하는 수술적 치료방법과 둘째, 국소재발, 원격뇌전이, 뇌사의 위험성 감소 등의 목적으로 뇌전체에 대한 방사선을 조사하는 전뇌방사선치료, 셋째, 고도로 집중화시킨 다발성 방사선을 뇌의 특정 부위에 조사하여 뇌전이와 최소한의 주변 조직을 파괴하는 입체정위 방사선치료가 있고 그밖에 항암화학치료, 방사선 민감제와 호르몬의 병합치료, 그리고 스테로이드 등을 이용한 증상치료의 방법이 동원됩니다. 그러나 뇌와 신경계전이가 있을 경우 예후는 그리 좋지 않습니다. 

출처: 한국인 유전성 유방암 연구회