원장칼럼
| 제목 | 종양 억제 유전자 | 2022-11-01 |
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https://blog.naver.com/gogngs/222916762329
게놈의 안정을 유지하는 유전자들은 정상작인 DNA복제를 적절하게 조절하고 , 돌연변이의 발생으로부터 DNA를 보호한다. 이들 중 일부가 틀린 짝 회복 , 뉴크레오타이드 절단 회복, 그리고 염기 절단 회복유전자를 조절하는데 , 이들에게 변이가 생기면 암세포의 특징인 염색체 불안정성이 나타나다. 이런 불안정성은 게놈에 돌연변이가 상당히 축적되도록 하며, 다수의 유입된 DNA 조각손실로 이어져서 유전자 이수성과 이형접함 소실의 원인이 된다. 이형접합소실의 결과는 종양억제 유전자 기능상실로 귀결된다. 즉 정상적으로 동일한 유전자의 모세포로부터 주어진 대립유전자 모두가 비활성화된다는 의미인데, 하나는 돌연변이에 의한 결과일 것이고, 나머지 하나는 염색체 많은 부분의 삭제나 DNA메틸화로 인한 전사 조절부 불활성화의 결과일 것이다. 이후 복구 과정에서 대립 유전자는 변이된 채로 복제되고, 따라서 많은 결합을 가진 유전자를 보유한 세포가 증식하고 비정상적인 단백질이 출현하게 된다. 가. TP53 유바암의 20~30%에서 돌연변이가 관찰되고 , 17번째 염색체 짧은 팔에 위치한다. 전사 활성 영역 , DNA 결합 영역및 C-말단 저중합체 영역의 주요 3 부분으로 구성된다. 정상적인 경우 , 유비퀴틴화( ubiquitination)를 하는 MDM2와 상호작용을 하며 , TP53은 DNA 손상이 있을 경우 인산화되어 활성화 된 뒤 번역이후 변형으로 안정화된다. TP53에는 2000개 이상의 단일염기변이가 보고되었으나, 명확한 기능에 대해서는 아직 더 연구가 필요한 실정이다. 2/3 이상 대부분의 돌연변이는 DNA 결합 영역에 단일염기치환으로 발생하며, 이 중 85% 정도가 면역염색으로 핵 p53 단백질 과발현을 보인다. 이러한 돌연변이는 유방암 초기에 발생하며 종양 크기 , 조직 등급 증가, 액와 림프절 전이 및 재발과 관련이 있다고 보고된다. 따라서 , 단축된 무병생존률과 전체생존율에 대한 예후 인자로 볼 수 있다. 나. CHK2 CHK2는 DNA 손상에 대한 신호 전달자로서 저 투과성 유전자 결함의 한 예가 되고, 22번 염색체 긴 팔 22q12.1에 위치한다. CHK2의 활성은 DNA 손상 부위에 한정하여 발생하는 N-말단 제어 영역 ATM-매개 인산화에 의해서 시작된다. 이런 N-말단 인산화는 키나제를 활성화시키고 세포 주기를 조절/제어하는 Cdc25A 또는 PI3K 단백질 등과 신호전달을 하게 된다. 이 결함은 1100delC에 동종합체를 가진 여성에서 평생 유방암에 걸릴 위험을 23.8%까지 증가시킨다. 다. PTEN PTEN은 PI3K 신호전달로의 하부 분자 물질인 Akt에 대한 억제 조절자로 인산 가수 분해 효소에 관한 유전자이다. 따라서 이것의 기능 손실 또는 변이는 결과적으로 Akt의 세포 생존 신호를 증폭시키게 된다. 산발적인 유방암의 경우에는 드물지만 , Cowden 증후군에서는 이 돌연변이로 인하여 유방암과 난소암의 위험이 증가하게 된다. 라.ATM(Ataxia-telangiectasia mutated) ATM은 DNA 손상을 인지하고 check point 를 활성화시키며, 신속한 인산화를 통하여 TP53, BRCA1, CHK2를 포함하는 기질들의 DNA 복구 경로를 활성화시킨다. 이 유전자의 대립형질 소실의 결과는 운동실조증-모세혈관 확장증, 소뇌의 퇴부 진행 증후군 , 혈관의 취약성, 면역 결함 및 악성 림프종이다. 마. RB 또는 RB1 망막아세포종 유전자 (RB or RB1)은 상염색체 우성으로 유전된다. 13번째 염색체 긴팔 13q14에 위치하는 인 단백질이며 , 세포 주기의 G1기에 저 인산화가 나타나고 , cdk에 의해서 인산화가 일어나면 S기로 진입한다. 이들은 주로 E2F 또는 ATF-2 같은 전사 인자와 반응하여 작용한다. 이 유전자가 위치하는 부분의 돌연변이가 유방암의 20~30%에서 관찰되는데 , 그 외에도 메틸화 등이 관여할 것으로 예측된다. 에스트로겐은 Rb의 인산화를 촉진하여 유방암을 진행하게 도와 준다. 그 밖에 동일 계열 다른 인자인 Cyclin D1을 촉진시키거나 cdk 억제인자인 INK, CIP 를 불활성화시켜도 유방암을 촉진시킬 수 있다. |
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