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원장칼럼

제목 에스트로겐 수용체 2 2022-11-08

https://blog.naver.com/gogngs/222923297978 

 

 

3. 에스트로겐 수용체의 분포와 역할

ER은 정상 유방조직에서 구성세포의 10~15%에서만 발현되지만 유방암 조직에서는 60~70%에서 발현되어 차이를 보이며, 에스트로겐과 결합한 ER은 세포의 증식과 PR의 발현을 유도한다.

ER은 아형에 따라서 분포와 역할에서 많은 차이를 보인다.

ER 알파는 유방과 자궁, 자궁경부, 질에 주로 분포하며

ER 베타는 난소, 폐 , 혈관에 주로 분포한다.

뇌, 뼈, 심혈관계에서는 두 수용체가 모두 비슷하게 분포한다.

ESR1 유전자 기능을 차단하여 ER알파 발현을 억제시킨 암쥐에서는 유방과 자궁의 발달과 발육이 일어나지 않는다.

ESR2 유전자 기능을 차단하여 ER베타 발현을 억제시킨 암쥐에서는 유방및 자궁의 발육은 정상적으로 이루어지지만 가임력이 감소되고 골형성 능력은 오히려 증가한다.

이를 근거로 유방에 주된 영향을 미치는 수용체는 ER알파 임을 알 수 있으며, 현재까지 이루어진 대부분의 연구 및 임상에 적용된 결과는 ER알파를 대상으로 한 것이다.

이는 ER 알파에만 반응하는 특이 항체가 개발되고 그 검사법과 결과의 판정 기준이 표준화되었기에 가능하였다.

한편 ER베타의 발현은 ER알파 양성인 유방암세포의 증식을 억제하는 효과를 보이고 , 유방암에서 좋은 예후와 관련이 있다고 알려지고 있으나 아직까지는 이를 인정하고 명확한 결론을 내리기가 어려운 실정이다.

그 이유는 발견된지 20년이 지났지만 아직까지 ER베타에만 특정하게 반응하는 항체의 개발과 검사법 및 결과 판정의 표준화가 이루어지지 못하고 있기 때문이다.

4. 에스트로겐 수용체의 세포 내 작용 기전

ER은 핵수용체의 하나로 분자생물학적으로 크게 3가지 기전을 통하여 해당 유전자의 전사과정을 조절하게 된다.

첫째 기전은 ER이 세포핵 내부에서 해당 유전자의 전사인자 역할을 하는 것이다.

ER은 에스트로겐과 결합하여 활성화되면서 세포핵 내부로 이동하고 , 이동한 수용체는 해당 유전자의 촉진다 부위의 ERE에 직접 결합하거나 혹은 AP-1(activator protein-a) 과 같은 다른 전사 인자를 통하여 간접적으로 해당 유전자의 ERE에 결합함으로써 전사과정을 조절하게 된다.

둘째 기전으로는 세포 내에 존재하는 ER이 리간드와 결합하지 않고 다른 경로를 통해서 전달된 신호만으로 활성회되면서 핵 내부로 이동하여 해당 유전자의 전사 과정에 직접 혹은 간접으로 작용하는 것이다.

셋째 기전으로는 세포막이나 세포질에 존재하는 ER이 에스트로겐과 결합하여 활성화되면서 세포핵 내부로 직접 이동하는 대신 세포내 성장인자신호전달 체계를 이용하여 활성화 신호를 핵내부로 전달함으로써 전사인자가 해당 유전자에서 작용하도록 전사 과정을 조절하는 것이다.

유방암의 내분비 치료제 중 타목시페을 비롯한 항에스트로겐제는 에스트로겐을 대신하여 수용체와 결합하여 앞에 소개된 쳇째와 둘째 작용기전을 차단하여 종양세포의 증식을 억제하는 효과를 보인다.

그러나 약제 사용에도 불구하고 내성이 생기면 종양의 증식은 재개되는데 , 이에 대한 여러 설명 중 하나로 두번째로 소개한 ER 작용기전이 인용되고 있다.

즉, 항에스트로겐제를 사용하여 ER의 작용을 차단하더라도 HER2를 비롯한 다른 성장인자의 신호전달 과정을 통해 전달된 신호만으로 ER이 활성화되면서 전사인자로 작용하여 암세포를 증식시키는 것이다.

따라서 이러한 경우에는 내분비치료와 함께 신호전달 차단을 위한 표적치료를 함께 사용하는 것이 바람직하며, 현재 실제로 임상에서 이러한 표적치료가 적용되어 사용되고 있다.