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원장칼럼

제목 혈관신생과 전이 2022-12-06

https://blog.naver.com/gogngs/222947565930 

 

 

원발 종양과 전이 종양이 수 밀리미터 이상의 크기로 성장하려면 , 주변 혈관의 동원이 필수적이며 혈관 내피세포는 그들의 대사에 필요한 요소를 공급해야 한다.

혈관에서의 산소확산능은 100um이하의 조직으로 한정되기 때문에 종양의 성장을 위해서는 신생 혈관에서의 공급이 절대적으로 필요하게 된다.

원발 종양의 성장과 전이 병소의 형성에 중요한 요소는 종양이 새로운 모세혈관을 기존의 숙주 혈관으로부터 만드는 능력이다.

혈관형성 과정은 악성세포와 정상세포에서 분비된 여러 인자들의 영향을 받는다.

우선 혈관내피세포가 성장인자에 의해 자극을 받게 되면 , 단백분해효소의 세포외기질 분해가 이루어지며 이를 통해 내피세포의 증식과 종양으로의 이동이 이루어지며 새로운 모세혈관의 발아가 시작된다.

발아가 되면 내피 세포들은 기질금속단백분해효소를 포함하는 matrix-degrading proteases와 uPA( uroknase plasminogen activator )를 표현한다. 기질금속단백분해효소 활성도를 억제하는 분자들은 혈관형성을 억제할 수 있으며 이로 인해 종양의 성장과 전이를 지연시킬 수 있다는 연구가 보고된 바 있다.

종양 혈관 형성의 가장 중요한 조절자는 저산소증으로 저산소증 유발인자-1(hypoxia induced factor -1: HIF-1 ) 의 안정화를 통한 VEGF 유도를 촉발한다.

유방암 검체의 절편에서 미세혈관의 개수와 밀도를 계산하여 혈관형성 정도를 측정하고 있으며, 새로운 혈관을 확인하기 위해서 factor VIII-related antigen, CD34, CD105 , integrin heterodimer 알파 감마 베타3 같은 내피 표지자에 대한 항체를 사용한다.

미세혈관 밀도의 증가는 불량한 예후와 관계가 있는 것으로 보고하고 있다.

종양혈관의 성장과 생존은 정상 내피세포보다 혈관내피성장인자(vacular endothelial growth factor : VEGF)에 훨씬 의존적이다. VEGF 신호가 혈관형서에 중요한 시발점으로 작용을 하게 되는데 , 이는 매우 복잡한 신호전달체계를 거친다.

혈관형성을 촉진하는 사이토카인, 케오카인, 성장인자는 기질과 염증세포에서 분지되어 신생혈관 형성에 중요한 역할을 수행한다.

유방암 세포는 FGF-1, FGF-2, VEGF, 혈소판유래내피세포성장인자(PD-ECGF), IL-8 , angiopoietins, 혈소판유래성장인자(PDGF), 전환성자인자(TGF) 와 같은 혈관형성 인자들을 분비할 수 있다.

신생 혈관의 성장보다 종양의 성장이 빠르면 종양내에 괴사가 발생할 수 있으며, 국소 허혀로 인한 저산소 상태에서는 VEFG와 IL-8과 같은 혈관형성 인자들 뿐만 아니라 악성 진행에 기여하는 다양한 유전자들의 표현이 상승할 수 있다.

종양과 주변 기질에서 분비되는 VEGF계열은 유방암 환자에서 불량한 예후를 시사하는 중요한 혈관형성인자로 보고되고 있다.

유방 조직 내 VEGF-B 수준은 전이된 림프절 개수와 중요한 상관 관계가 있다

VEGF-C와 VEGF-D는 림프관 형성과 관계가 있다고 알려져 있다.

혈관형성은 신생 혈관 성장의 촉진과 억제의 균형에 의해 결정되며 , TSP1, interferon-알파, 그리고, IL-2와 같이 내인성항혈관성 분자들의 다양성이 확인되고 있다.

정상 조직에서는 억제하는 인자들이 우세하고 , 암세포가 더 성장하거나 휴면상태에서 해방되기 위해서는 혈관형성 스위치의 활성화가 요구된다.