원장칼럼
| 제목 | 갑상선암의 분자 병인론 1 | 2020-05-26 |
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https://blog.naver.com/gogngs/221979055570
1. 갑상선 여포세포 증식의 조절 갑상선 여포세포의 증식은 호르몬 , 성장인자, 시토카인, 유사분열물질 ( 미토젠, mitogen)들에 의해 조절된다. 이러한 유사 분열 촉진 신호들은 결국 핵 전사인자들을 활성화시켜 새로운 단백을 합성하거나 또는 세포분열에 관여하는 기구들과 작용하여 세포의 성장을 조절한다. 이 인자들은 세포 안 신호절달 경로를 통해 여포세포의 성장을 자극하거나 혹은 억제하는데 이들의 균형에 의해 세포의 분열 주기가 결정된다. 정상 성인의 여포세포는 거의 증식을 하지 않도록 균형을 이루고 있다. 그러나 성장을 자극하는 신호가 비정상적으로 증가하거나 혹은 성장을 억제하는 신호가 소실되어 성장을 조절하는 균형이 비가역적으로 깨지면 세포 성장이 비정상적으로 증가하여 종양을 형성할 수 있다. 갑상선종양에서 분석한 바에 의하면 지금까지 세포 증식을 자극하는 신호체계 중 TSH 수용체, G-조절단백의 알파-아단위, BRAF, RAS 암유전자 등에서 점 돌연변이가 알려졌고, RET/PTC, NTRK, PAX-8/PPAR감마 유전자의 특이한 재배열과 MET 암유전자 표출의 변화가 밝혀졌다. 성장을 억제하는 것으로는 종양억제 단백인 p53의 관련이 밝혀졌다. 2. 갑상선 종양에서 나타나는 분자 수준의 이상 1) 성장인자 : 종양 증식 및 혈관형성 촉진 (1) 자극성 성장인자 가. TSH 및 TSH 수용체를 통한 신호 TSH 또는 TSH 수용체 항체에 의한 만성적인 자극이 다결절성 갑상선종 또는 그레이브스병과 같은 양성 갑상선질환의 발생과 관련됨은 잘 알려져 있다. TSHR 과 GNAS1의 활성화 변이는 갑상선암에서는 거의 나타나지 않는점, TSH 수용체를 과발현시켜도 갑상선암이 발생하지 않는 점 , 또한 GNAS1 배선돌연변이에 의해 발생하는 McCune-Albright 증후군 환자에서 갑상선암 빈도가 낮은 점으로 보아 cAMP 의 기질적 활성화만으로 갑상선세포가 암으로 전환되기에는 불충분함을 알 수 있다. 나. 표피성장인자 ( epidermal growth factor , EGF ) EGF는 강력한 미토겐으로 항분화 효과가 있어 TSH와 길항 작용을 한다. EGF수용체는 정상세포에 비해서 갑상선기능항진증 및 갑상선암에서 발현이 증가되어 있다. EGF 자극은 갑상선암 세포의 침입을 촉진하고, 역형성암에서 EGF 수용체의 비정상적 활성화는 MET 암유전자의 발현 증가를 유도하여 악성 정도를 증가시킨다. 갑상선 종양에서 EGF 수용체의 유전자 이상은 발견되지 않는다. 다. 알파 형질전환성장인자 ( Transforming growth factor alpha , TGF alpha) 구조적으로 EGF 와 비슷하며 EGF 수용체를 통해서 갑상선세포의 증식을 자극한다. 정상 갑상선조직 , 양성 및 악성 갑상선조직에서 발현된다. 종양성 및 비종양성 갑상선질환에서 자분비성 성장인자로 작용한다. 라. 인슐린양성장인자 ( insulin - like growth factor-1, IGF-1) 인슐린과 , IGF-1이 갑상선세포의 성장을 강력하게 자극함은 잘 알려져 있다 암과의 관련은 아직 확실하지 않다. 마. 혈관내피세포성장인자 ( Vascular endothelial growth factor , VEGF ) 여포선종, 갑상선 유두암 및 미분화암은 정상 갑상선조직에 비해 VEGF의 mRAN와 단백 발현이 증가되어 있다 최근 VEGF와 그 수용체 발현 정도가 갑상선 유두암의 크기 및 재발과 관련됨이 보고되었다. 바. cyclooxygenase-2 (COX-2) 와 프로스타글란딘 E2 (PGE2) 갑상선암은 COX-2를 높은 농도로 발현하고 있어 프로스타글란딘 E2 ( PGE2) 생성이 증가한다. 이 PGE2는 혈관형성의 강한 자극제로 작용한다. 최근 연구에 의하면 RET 또는 Ras 변이는 FRTL-5 세포에서 COX-2 와 PGE synthase-1 발현 증가를 통해 PGE2 생성을 유도한다 따라서 종양발생 - 프로스타글란딘 합성 활성화 - 종양 신혈관형성 사이에 연결이 있음을 알 수 있다. (2) 억제성 성장인자 ( inhibitory growth factor ) 베타 형질전환성장인자 ( Transforming growth factor beta , TGF beta) 는 cAMP -의존성 갑상선세포 성장을 선택적으로 억제하는데 , 세포자멸사를 유도하거나 cyclin-CDK 복합체 형성을 변화시켜서 성장을 억제한다. 갑상선암과 양성 종양 모두에서 TGF beta 발현이 증가됨이 관찰된다. 반면에 갑상선 유두암에서 TGF beta 수용체 mRNA 발현은 현저하게 감소되어 있어 증가된 TGF beta 발현에 대해 내성을 갖는다고 생각된다.
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