원장칼럼
| 제목 | 암 줄기세포 표적치료 | 2023-04-11 |
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https://blog.naver.com/gogngs/223071318200
암 줄기세포에 대한 표적치료와 주변 미세환경을 변형시켜 치료하려는 다양한 전략들이 고안되었다. 이 중 암 줄기세포 표면표지자와 신호전달체계에 대한 표적치료가 가장 많이 연구되고 있다. 그 중에서도 Notch, Hedgehog, Wnt 신호전달경로의 조절장애는 암 줄기세포에 의한 종양발생에 있어 가장 중요한 역할을 하는 것으로 생각되고 있고, 이들 신호전달 경로에 대한 많은 새로운 표적치료제들이 임상시험 중에 있다. 포유류에는 4개의 Notch 수용체 (Notch1-Notch4) 가 있다. 세포 표면에서 표현된 Delta-like(DLL1, DLL3,DLL4)또는 Jagged(JAG1,JAG2)ligand에 의해 Notch 수용체 1-4를 발현하는 주변 세포의 Notch 신호전달이 유도된다. Ligand 부착으로 시작되는 ADAM/TACE 효소에 의한 S2분열과 γ-secretase에 의한 S3 분열과 같은 Notch 수용체의 순차적 분열이 촉진되고 그 결과 NICD가 핵 내로 분비된후 핵 안의 전사조절인자와 반응하여 Notch 표적 유전자들을 발현시킨다. 이 Notch 표적 유전자들에 의해 차례로 분화 , 세포주기 진행, 세포 생존 등과 같은 세포 운명 선택이 조절된다. 암 줄기세포에서 Notch 신호전달은 분화를 지연시키고 증식 및 생존 잠재력을 유지할 수 있다. Notch 신호전달과 관련된 잠재적 표적치료제는 Notch decoy, Notch ligand 또는 세포 외 Notch 수용체에 대한 단일 클론 항체, γ-secretase 억제제 등이다. Hedghog 신호전달경로는 HHC자가촉매작용, SKN, Dispatched 단백질 등을 포함하고 이들은 HHN ligand(IHH, DHH, SHH)의 방출을 중재한다. HHN 부착이 없으면 PTCH는 SMO와 작용하여 활성을 억제한다. PTCH에 HHN이 부착하면 SMO에 대한 억제 작용이 풀려서 그 결과 SMO의 축적이 발생하고 섬모에서 COS와 SUFU 단백질의 격리가 발생한다. 또한 GLI 전사인자를 핵 안으로 분비하여 핵 내에서 그들이 활성화되게 한다. KIF3A 와 β-arrestin 은 SMO가 섬모 내에 국한되도록 하는데 필요하다. 항암제 개발 연구에서 SMO 활성 억제제가 많은 각광을 받고 있다. 또한 세포 외 HHN ligand, GLI1/2활성 , 유전자 전사 억제 등과 같은 다른 치료 표적들도 전임상 연구 중에 있다. FDA 승인을 받은 vismodegib 외에도 SMO에 대한 수 많은 저분자 물질 억제제가 임상 시험 중에 있다. Wnt 신호전달경로에서는 Porcupine, Wntless를 포함한 여러 종류의 단백질이 Wnt 단백질의 분비를 조절한다. LGK974는 Porcupine을 표적하여 세포질그물로 부터 Wnt-ligand 분비를 억제하는 임상연구 중인 약제이다. 일단 방출되면 Wnt 단백질은 인접 세포의 Fz-family 수용체에 부착하고 이로 인해 세포내 신호전달과 유전자 발현이 시작되어 해당 유전자와 관련된 다양한 암이 발생하게 된다. Wnt 단백질이나 Fz 수용체 복합체를 표적하는 저분자 물질이나 단일클론항체들이 ligand 와 수용체간 반응을 억제하기 위해 개발되고 있다. Anti-Fz 단일크론항체 vantictumab과 Wnt decoy 수용체 OMP-54F28이 임상시험 중에 있다. Wnt 신호전달경로가 활성화되면 phosphor-Dvl에 의해 매개되는 multiportein destruction complex에 대한 억제 작용으로 β-catenin의 축적이 일어나고 , 이로 인해 β-catenin이 세포 분화를 결정하는 유전자 발현 양식에 영향을 줄 수 있게 된다. multiprotein destruction complex 를 안정화하여 β-catenin 분해를 증진하는 tankyrase 억제제 같은 저분자 물질이 전임상 연구 단계에 있다. PRI-724는 β-catenin-CBP 복합체를 방해하여 , β-catenin에 의한 분화 억제(줄기세포성 증진) 유전자 발현 패턴으로부터 분화를 촉진하는 쪽으로 균형을 이동하게 하느 임상 연구 중인 약제이다. Wicha(2015)는 암 줄기세포가 표적치료에 의해 파괴된다고 할지라도 종양 덩어리를 이루고 있는 비 암 줄기세포가 여전히 세포 분열을 일으켜 종양의 진행을 유발할 수 있으므로 진행된 암의 경우 , 암 줄기세포 표적치료와 함께 비 암 줄기세포에 효과적인 고식적 항암치료를 겸요하는 것이 적절한 치료 방법이라고 제안 하였다. 그러나 미세전이암에서는 암 줄기세포 표적치료만으로도 완치가 가능하다고 주장하였다. 그러나 암 줄기세포 표적치료에 대한 전임상연구의 성공적인 결과에도 불구하고 임상연구와의 불일치가 보고되고 있다. 백혈병 환자에서 Hedghog 억제제인 IPI-926을 이용한 임상2상 시험은 부작용으로 인해 혹은 치료 효과 없음으로 말미암아 중단되었다. 암 줄기세포 전임상모델은 암의 증식 , 재발 , 전이에 암 줄기세포가 원인이 된다는 증거를 제시한다. 현재 전행 암에 대한 임상시험에서 암 줄기세포 가설은 검토되고 입증되고 있는 중이다. 최근 Notch, Hedgehog, Wnt 와 같은 신호전달경로를 차단하여 암 줄기세포를 표적하도록 고안된 시험적인 약제들이 개발되고 있다. 그러나 현재까지 임상시험에서 암 줄기세포에 대한 단독 표적치료 혹은 표준 항암치료와의 병합치료에서 완전히 확실한 효과는 아직 증명되지 않았다. 여러 선호전달체계의 혼선을 극복하기 위한 병합 접근법에 대한 연구가 전임상 단계에서 이루어지고 있다. 임상시험에서 병합요법의 성공은 종양덩이의 유전자형과 표현형의 맥락에서 암 줄기세포-종양 미세환경간의 상호작용에 달려 있을 것으로 추측된다. 또한 정상 줄기세포와 암 줄기 세포는 많은 공통 조절 신호 경로를 갖기 때문에 정상 줄기세포에게 최소한의 영향을 주며 암 줄기세포에게 최대한의 치료 효과를 나타낼 수 있는 균형 잡힌 치료제의 개발이 필요하다. 암 줄기세포 생물학 , 암 줄기세포와 연관된 주요 신호 경로 , 종양에 대한 분자 진단 그리고 적절한 임상시험의 종료시점 설정 등에 대한 이해를 높여갈 때 암 줄기세포를 적절히 표적하는 치료제 개발이 앞당겨질 것으로 생각된다. |
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